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Approfondimenti di Dermatologia

Diagnosi senza invasione

Pubblicata il 7/11/2018

melanomaIl melanoma rappresenta uno dei tumori cutanei più pericolosi. Sebbene molto più raro rispetto ai tumori della pelle non melanoma, il melanoma determina la maggior parte delle morti correlate ai tumori cutanei.

Nella valutazione della gravità di un melanoma un fattore importante è dato dallo spessore ed una precoce rilevazione del tumore è di fondamentale importanza per la sopravvivenza del paziente.

Al momento il metodo più usato per individuare un melanoma è l'ispezione visuale ed il numero di lesioni benigne escisse necessarie (NNE, number needed to excise) per individuare un melanoma può essere considerato un marcatore surrogato per misurare l'efficienza dello screening di melanoma. In genere l'NNE varia da 20 a 40 per i medici generici in ospedali non specializzati, da 19 a 28 per i medici generici in ospedali per la cura della pelle, riducendosi a 4 per i dermatologi in reparti specializzati.

Risulta quindi necessario, per ridurre il numero di biopsie non necessarie e ridurre i costi, progettare nuovi strumenti diagnostici non invasivi che siano anche accurati e di aiuto al medico durante gli screening per tumori cutanei.

Uno studio pubblicato dalla rivista
Skin Research and Technology ha analizzato pubblicazioni e linee guida relative a strategie dignostiche non invasive per rilevare il melanoma.

Gli autori hanno confrontato 10 differenti tecniche diagnostiche non invasive suddividendo i dispositivi utilizzati in quattro categorie:

  1. Dispositivi per selezione di pazienti nella pratica clinica quotidiana, idonei per scopi di selezione su larga scala e comprendono: Dermoscopia; Dermoscopia digitale sequenziale; Fotografia "total body";
  2. Dispositivi per la valutazione di un numero ristretto di lesioni preselezionate atipiche e comprendono: Analisi digitale multispettrale computer assistita; Spettroscopia ad impedenza elettrica; Spettroscopia Raman;
  3. Dispositivi per la valutazione di lesioni atipiche in centri specializzati e che richiedono personale specializzato e comprendono: Microscopia confocale a riflettanza; Tomografia multifotonica;
  4. Dispositivi ancora ad uno stadio di sviluppo sperimentale o che stanno per entrare nella pratica clinica e comprendono: Spettroscopia graduale laser a due fotoni; Imaging all'infrarosso dinamico e quantitativo.


I dispositivi della categoria 1) richiedono, per la valutazione dei risultati, personale esperto il cui addestramento deve essere continuo nel tempo.

La
Dermoscopia fornisce dettagli a livello microscopico includendo l'architettura, le strutture vascolari e la distribuzione di colore nella lesione. Nel tempo è diventata una tecnica usata comunemente dai dermatologi sia in Europa che nel resto del mondo. Serve grande esperienza ma permette di ridurre il numero di nevi benigni escissi.

La
Dermoscopia digitale sequenziale integra la comune dermoscopia con la possibilità di raccogliere e conservare immagini dermoscopiche permettendo il confronto delle immagini di una lesione con quelle prese in precedenza, in modo da evidenziare cambiamenti nel tempo. In genere i nevi benigni rimangono stabili nel tempo mentre i melanomi cambiano. Il confronto permette di evidenziare lievi cambiamenti che possono indicare melanomi cutanei. Non è una tecnica utilizzabile invece per le lesioni nodulari atipiche che dovrebbero essere eliminate subito. Una metanalisi conferma l'efficacia della tecnica: su 52.000 lesioni melanocitiche analizzate erano 383 i melanomi individuati con un'alta frequenza di melanomi in situ, inoltre i melanomi invasivi avevano uno spessore non superiore a 1 mm e l'NNE per tutte le lesioni escisse era di 1:15.

La
Fotografia "total body" è principalmente utilizzata nei pazienti con molti nevi e permette di individuare nevi nuovi o che subiscono cambiamenti importanti. Un fattore da considerare è l'età dei pazienti: in quelli con età inferiore a 50 anni solo meno di 1% delle nuove lesioni erano confermate essere un melanoma dopo esame istologico, mentre nei pazienti più anziani il 30% delle lesioni erano melanomi. In generale non è stata dimostrata una diminuizione delle biopsie in seguito all'uso di questa tecnica.


I
dispositivi della categoria 2) sono utili soprattutto per un ristretto numero di lesioni atipiche. Le ragioni variano secondo il dispositivo e vanno dalla bassa specificità alla lunghezza dell'esame che può durare fino a 20 minuti per singola lesione.

Un esempio di
Analisi digitale multipspettrale computer assistita è ad esempio il MelaFind per l'analisi di lesioni melanocitiche con almeno una caratteristica clinica o storica di melanoma cutaneo. 10 differenti lunghezze d'onda, dal blu all'infrarosso vicino, irradiano la pelle ed un sistema di analisi collegato ad un computer misura lo spettro di luce riflessa dal tessuto. L'algoritmo di MelaFind calcola la disorganizzazione morfologica tridimensionale e genera un punteggio diagnostico correlato ad una probabilità di melanoma derivante dal valore predittivo dello studio pilota. Pochi invece i dati derivanti da studi condotti dall'applicazione di MelaFind nella pratica clinica. Il problema principale di questo sistema sarebbe dato dalla bassa specificità.

La
Spettroscopia ad impedenza elettrica (EIS) rileva cambiamenti nella dimensione cellulare, forma, orientamento, compattezza e struttura delle membrane cellulari nel tessuto cutaneo applicando una corrente elettrica alternata. Alterazioni del tessuto modificano la capacità delle cellule di condurre e immagazzinare elettricità, una proprietà nota come impedenza elettrica. Uno specifico spettroscopio a impedenza è usato come strumento diagnostico per il melanoma. Un elettrodo viene posto sulla lesione su una superficie di circa 5x5mm. Un algoritmo classifica la lesione dal confronto con la pelle vicina sana e calcola un punteggio in relazione all'atipia osservata.
La zona analizzata può avere un diametro tra 2 e 20 mm sulla pelle intatta. Lo studio di validazione condotto nel 2012 su 1951 pazienti con 2416 lesioni mostrava una sensibilità del 96.6% ed una specificità del 34.4%.

Infine la
Spettroscopia Raman usa una luce laser per modificare lo stato vibrazionale dei legami molecolari. Lo strumento fornisce una sorta di "impronta molecolare" che può essere usata per identificare un tessuto canceroso. In uno studio clinico preliminare condotto nel 2011 la spettroscopia Raman era stata in grado di classificare e differenziare lesioni maligne e benigne della pelle con una sensibilità tra il 95 e il 99% ed una specificità tra il 15 e il 54%.


I
dispositivi della categoria 3) richiedono un lungo addestramento per l'interpretazione corretta delle immagini microscopiche e sono inoltri molto costosi. Sono quindi presenti solo in centri altamente specializzati.

La
microscopia confocale a riflettanza in vivo (RCM) è una tecnologia di analisi d'immagine non invasiva in tempo reale ad una risoluzione vicina a quella isto-patologica. Il dispositivo illumina il tessuto mediante una fonte di luce laser puntiforme. La luce riflessa che è emessa dalle distinte strutture della pelle permette la valutazione delle lesioni cutanee. La melanina in genere fornisce il segnale più forte. Per la valutazione di aree più ampie è possibile usare un dispositivo a scansione che offre una visione su sezioni orizzontali a livelli differenti giù fino al derma papillare.
Per distinguere i nevi dal melanoma sono stati sviluppati due diversi algoritmi che mostrano valori di sensibilità e specificità simili per numerosi criteri di RCM. In ogni caso l'interpretazione dei risultati richiede un lungo addestramento e i risultati possono variare secondo l'esperienza del medico che esamina.

La
Tomografia multifotonica in vivo è una tecnica non invasiva per la valutazione di strutture cellulari ed extracellulari ad altissima risoluzione subcellulare che usa raggi laser a femtosecondi con due o più lunghezze d'onda. I raggi laser stimolano molecole naturalmente fluorescenti presenti nella pelle come NADH, FAD, flavine, porfirine e melanina. Anche il collagene può essere evidenziato inducendo particolari segnali che vengono poi registrati da un rilevatore. In alcuni studi il metodo associato a imaging a fluorescenza mostrava una sensibilità del 100% e specificità del 98% per diagnosi di melanoma.


I
dispositivi della categoria 4) sono ancora ad uno stadio sperimentale di sviluppo o stanno per entrare nella prarica clinica.

La
Spettroscopia graduale laser a due fotoni eccita spettri di autofluorescenza della melanina senza superare il fondo di fluorescenza di altri fluorofori endogeni della pelle. La melanina è eccitata da impulsi a nanosecondi a due fotoni ad una lunghezza d'onda di 810nm e la fluorescenza generata è misurata da un rilevatore fotone sensibile. Confrontanto gli spettri di fluorescenza di pelle normale, nevi melanocitici e melanoma si osservano differenti forme spettrali probabilmente dovute a cambiamenti nella melanogenesi e a differenti contenuti di eumelanina e feomelanina. Sensibilità e specificità risultavano essere del 93.5% e 80.1% rispettivamente. Si tratta comunque di una tecnologia ancora sotto valutazione per un eventuale uso clinico.

L'
Imaging all'infrarosso dinamico e quantitativo è una tecnologia basata sulla rilevazione di radiazione elettromagnetica emessa dalla pelle nel dominio infrarosso. La quantità di radiazione emessa dipende dalla temperatura della pelle. Molti tumori cutanei presentano differenze nella temperatura rispetto ai tessuti sani: questo vale soprattutto per il melanoma ed è correlato ad un aumento del metabolismo, neoangiogenesi e infiammazione. La pelle viene raffreddata in maniera uniforme e durante il recupero della temperatura vengono riportate significative differenze nella temperatura tra melanomi e tessuto sano. I melanomi più avanzati presentano una differenza di temperatura più alta rispetto ai tessuti sani. Questo sistema di imaging termico sembra molto promettente anche in relazione allo sviluppo rapido di sensori a costi sempre più bassi.


Molte quindi le tecniche non invasive già in uso o quasi pronte per entrare nella pratica clinica per la diagnosi di tumori della pelle senza biopsia: si tratta di tecniche differenti e che spesso hanno bisogno di strumenti costosi e personale altamente addestrato per essere utilizzate con sicurezza.

La conclusione finale degli autori è che per il momento nessuna delle tecniche descritte è in grado di fornire una diagnosi finale o sostituire completamente l'esame istopatologico nella diagnosi dei tumori cutanei (1).

A cura della Redazione scientifica.

  1. 1. Fink C, Haenssle HA. Non-invasive tools for the diagnosis of cutaneous melanoma. Skin Res Technol. 2017;23:261-271. Review.


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