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Pillole di Dermatologia - settembre 2013

Superare la resistenza a vemurafenib

Pubblicata il 16/9/2013


Nell'Agosto del 2011 la FDA ha approvato il farmaco vemurafenib per il trattamento di melanoma non operabile o metastatico con mutazioni del gene BRAF V600E. L'uso di vemurafenib era aassociato ad una riduzione relativa del 63% del rischio di morte e ad una riduzione del 74% del rischio di progressione della malattia in pazienti non trattati con melanoma stadio IIIC o stadio IV. Purtroppo, nonostante la positiva risposta iniziale, dopo alcuni mesi si osservava una frequente comparsa di resistenza al farmaco.

È importante conoscere i meccanismi di resistenza a vemurafenib ed identificare potenziali strategie terapeutiche per superare questo problema. Nel caso della resistenza a vemurafenib sono implicati vari meccanismi quali ad esempio sovraregolazione di PDGFRbeta, mutazione N-RAS e aumentata attività di MAP3K8/COT. Inoltre sono state studiate varie combinazioni di farmaci, che si sono dimostrate valide però solo per specifici gruppi di pazienti.

Uno studio pubblicato dalla rivista JID ha individuato una via di segnalazione particolarmente importante nei melanociti: Stat 3-PAX3 (signal transducer and activator of transcription 3-paired box homeotic gene 3) che risultava attivata in presenza della mutazione BRAF V600E. L'attivazione di Stat3 o la sovraespressione di PAX3 induceva resistenza a vemurafenib in cellule di melanoma, mentre il loro silenziamento inibiva la crescita di cellule di melanoma resistenti al farmaco. Gli autori hanno quindi cercato di capire se l'inibizione di Stat3 potesse essere usata per superare la resistenza acquisita a vemurafenib in melanoma.

Si tratta di uno studio iniziale ma interessante: l'uso dell'inibitore di Stat3, WP1066, riduceva la proliferazione cellulare e induceva apoptosi e arresto del ciclo cellulare in cellule di melanoma sia sensibili che resistenti a vemurafenib, indicando la terapia mirata verso Stat3 come una nuova strategia terapeutica potenzialmente utile in caso di resistenza a vemurafenib (1).

Uno studio clinico di fase I valuterà l'inibitore WP1066 in pazienti con cancro del cervello ricorrente o melanoma con metastasi cerebrali al fine di stabilire la dose massima utilizzabile.

A cura della Redazione scientifica.

  1. Liu F, Cao J, Wu J, et al. Stat3-targeted therapies overcome the acquired resistance to vemurafenib in melanomas. J Invest Dermatol. 2013 Aug;133(8).


Un tentativo fallito

Pubblicata il 16/9/2013


altSulla rivista BMJ il direttore del Mario Negri, prof. Silvio Garattini ed alcuni collaboratori annunciano la fine della collaborazione con la GlaxoSmithKline (GSK), nell'ambito del progetto Innovative Medicines Intiative per lo sviluppo di nuovi farmaci. Il progetto IMI è finanziato dalla Unione Europea e dalla EFPIA (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations) e sostiene progetti di ricerca collaborativi tra enti di ricerca pubblici ed industrie private al fine di accelerare lo sviluppo di farmaci migliori e più sicuri per i pazienti.

Ma alla prova dei fatti questo tentativo di collaborazione tra pubblico e privato sembra essere fallito, almeno nel caso descritto dall'articolo di BMJ. La possibilità di collaborare sarebbe stata ostacolata dai numerosi vincoli e dalle regole fissate dall'azienda al fine di mantenere il controllo assoluto dell'intero studio.

Il problema principale, sottolinea il Prof. Garattini, sarebbe stata la mancanza di trasparenza. Tutti i dati relativi agli esiti dello studio clinico sarebbero stati resi pubblici solo a discrezione dell'azienda e questo valeva anche per i partecipanti allo studio, compreso il Mario Negri. Nessuno avrebbe potuto accedere ai dati grezzi prima della loro pubblicazione e nessuno avrebbe avuto il diritto di pubblicarli senza il consenso scritto dell'azienda.

Il Mario Negri ha deciso quindi di non partecipare più allo studio, rinunciando anche ai finanziamenti derivanti dall'IMI, per tutelare i diritti dei ricercatori e dei pazienti coinvolti nel progetto di ricerca.
Lo studio Combacte (Combacting bacterial resistance in Europe) in cui era coinvolto il Mario Negri, iniziato nel 2013, è un progetto della durata di sette anni ed un finanziamento di 195m euro che vede la partecipazione di 3 industrie farmaceutiche e 16 gruppi di ricerca pubblici e non-profit. Altri due gruppi partecipanti hanno deciso di abbandonare il progetto ma finora solo il Mario Negri ha motivato la sua scelta indicando chiaramente l'impossibilità di accettare le condizioni imposte dalla GSK (1,2).

A cura della Redazione scientifica.

  1. Garattini S, Bertele' V, Bertolini G. A failed attempt at collaboration. BMJ. 2013 Sep 4;347:f5354.
  2. Jack A. Compound interests: how a partnership between academics and a drug company came unstuck. BMJ. 2013 Sep 4;347:f5356.



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