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Approfondimenti di Dermatologia - ottobre 2007

Vitiligine: storia e pregiudizio


Pubblicata il 24/10/2007

La vitiligine potrebbe non essere considerata una vera malattia: i soggetti colpiti presentano perdita di pigmentazione con comparsa di macchie bianche sulla pelle. Se è vero che si tratta di una condizione benigna, sicuramente non letale e priva di sintomi sistemici, particolarmente evidenti sono invece le conseguenze psicologiche ed emotive nelle persone affette da vitiligine (1).

Il termine deriverebbe dal latino “vitium” nel senso di “macchia, imperfezione” o in alternativa farebbe riferimento all’aspetto bianco e luccicante della carne del vitello (vitelius). Testi indiani ed egiziani risalenti a più di 1500 anni a.C. descrivono già la presenza di macchie depigmentate della pelle. Antichi miti vedici narrano che il dio sole sviluppò la vitiligine appena lo sguardo del figlio Sani (Saturno) si posò su di lui. Una accurata descrizione esiste in una raccolta di preghiere scintoiste giapponesi del 1200 a.C., nel Corano ed in testi buddisti.

In una collezione di scritti egiziani, l’Ebers Papyrus, viene descritta la lebbra distinguendola dalla vitiligine. Nella Bibbia o nella prima descrizione della malattia fatta da Ippocrate non è evidente una distinzione tra lebbra e vitiligine e questo spiegherebbe il persistere nel corso dei secoli di forme di discriminazione a carico dei malati di vitiligine.

In India alcuni testi induisti riportano che l’offesa nei confronti di un maestro religioso (guru droh) in una vita precedente sarebbe punita con la vitiligine in una vita successiva .Il termine “ Zara’ at” usato nella Bibbia sembra alludere a differenti malattie della pelle e viene tradotto con “macchie bianche”: nel corso dei secoli esso è stato associato a malattie diverse quali la lebbra, la psoriasi, l’alopecia areata e la vitiligine. I primi tentativi di cura vedevano l’uso di piante contenenti psoralene quali Ammi majus e Psoralea coryfolia che venivano applicate sulle macchie con successiva esposizione alla luce solare.

Nel medioevo la vitiligine era sconosciuta agli europei e confusa con altre malattie cutanee che si manifestavano con depigmentazione. Nel sedicesimo secolo il filologo e medico italiano Mercuriale, oltre che contribuire a definire una etimologia del termine vitiligine, nel suo libro De Morbus Cutaneis cercò di descrivere la patogenesi della malattia. Nello stesso tempo cercò di classificare i vari disordini cutanei distinguendo la vitiligine dalla cosiddetta “morfea” (sclerodermia).

Non tutte le società discriminavano gli individui affetti da depigmentazione: ad esempio nel XVII secolo in Corea un testo di medicina, il Doney Bogam, descriveva disordini cutanei distinti come vitiligine, tinea versicolor, nevo depigmentato, nevo anemico ed albinismo indicandone anche gli specifici trattamenti. In un ritratto di un alto funzionario del governo erano rappresentate evidenti aree di depigmentazione da vitiligine, sul viso e sul collo.

La prima accurata descrizione di casi di vitiligine è presente in un volume scritto da Claude Nicolas leCat, nel 1765, sulle differenze etniche nella pigmentazione cutanea. Verso la fine del XIX secolo la vitiligine veniva considerata come una distrofia pigmentaria. Fu Moritz Kaposi il primo a descrivere le caratteristiche istopatologiche della vitiligine, osservando la mancanza di granuli di pigmento nella rete cellulare profonda mentre un aumento di pigmentazione era osservato nelle lesioni circostanti.

Si osservava che episodi di stress emotivi o altri fattori traumatici determinavano l’insorgere di fenomeni di vitiligine stabilendo un legame tra disordine cutaneo e sistema nervoso. I trattamenti consigliati al tempo consistevano nell’applicazione di sostanze quali bromuro o ioduro di mercurio, antimonio ed arsenico: scarsi gli effetti sulla malattia. Altri consigliavano miscele differenti di olio di crotontiglio, iodio, sublimato e naftolo per via topica senza risultati terapeutici convincenti.

Dopo aver associato la vitiligine alla presenza di danni a livello dei nervi periferici, studi successivi hanno posto l’accento sulla componente genetica della malattia. La distruzione dei melanociti veniva correlata all’accumulo di metaboliti tossici, precursori o derivati dai melanociti, in seguito ad alterazioni della membrana dei melanociti che, è stato scoperto poi, impedivano la diffusione di tali metaboliti nel citoplasma e nel nucleo. In tempi più recenti la vitiligine è stata associata ad una iperproduzione del pigmento 6BH4 (6R-L-eritro-5,6,7,8 tetraidrobiopterina), componente importante del sistema pigmentario. Inoltre si è osservata una diminuizione nell’assorbimento e nel ciclo della fenilalanina ed una mancanza di catalasi che porta ad accumulo di perossido di idrogeno. Trattamenti derivanti hanno previsto l’uso di pseudocatalasi ed UVB.

Attualmente la vitiligine è inserita nel gruppo delle malattie autoimmuni e le terapie più efficaci includono psoralene con raggi UVA, corticosteroidi per uso topico, e farmaci citotossici topici quali il fluorouracile. Un progresso significativo è derivato dallo sviluppo della UVB a banda stretta e dall’uso del laser ad eccimeri, che, insieme a tecniche chirurgiche di trapianto autologo della pelle, possono indurre una remissione di lunga durata (2, 3).

Il futuro della ricerca clinica non appare dei più rosei: la relativa scarsa frequenza della malattia non sembra favorire l’interesse delle industrie farmaceutiche. Ad oggi sul sito www.clinicaltrial.gov risultano in corso solo 6 studi clinici sulla mentre una ricerca in pubMed evidenzia circa 49 articoli pubblicati su studi clinici randomizzati. Di vitiligine si è parlato anche nel convegno “Vitiligine: nuove prospettive per i pazienti” organizzato presso l’Istituto Dermatologico S. Gallicano-IRCSS Roma lo scorso 22 Settembre e nel quale pazienti e medici hanno discusso di fototerapia, trapianto autologo di cellule epidermiche, studi genetici, e tecniche di trucco terapeutico o "Camouflage".

Malattia antica che ha accompagnato l’umanità nel corso dei secoli, la vitiligine, è ancora presente tra noi: alcuni dei rimedi utilizzati dai popoli antichi (es. balneoterapia nel fiume Giordano descritta nel Vecchio Testamento o fototerapia con uso concomitante di erbe medicinali) sono stati semplicemente riscoperti nell’età moderna. Da un punto di vista sociale la malattia crea notevole imbarazzo negli individui affetti pur essendo noto da tempo che la malattia non è infettiva. Anche questo è un pregiudizio che in alcune zone del mondo non è stato del tutto superato.

A cura della Redazione scientifica.

  1. Naldi L, DePase A. Vitiligo. It is not all black and white: some reflections on clinical research Kosmet. Med. 2005; 26(1): 20-22
  2. Millington GWM and Levell NJ. Vitiligo: the historical curse of depigmentation. Int J Dermatology 2007; 46: 990-995
  3. Kopera D. Historical aspects and definition of vitiligo. Clin Dermatol 1997; 15: 841-843

Cheratinociti, sistema endocannabinoide e dermatite da contatto


Pubblicata il 16/10/2007

Un recente studio pubblicato dalla rivista Science suggerisce che l’attivazione del sistema endocannabinoide sarebbe in grado di attenuare la risposta allergica da contatto

La dermatite allergica da contatto è una delle cause più importanti di malattie professionali. Nasce da una perdita della tolleranza immunologica verso piccole molecole allergeniche o apteni che attraversano l’epidermide e, catturate dalle cellule dendritiche della pelle, sono esposte ai linfociti T antigene-specifici. Dopo ripetuto contatto con l’allergene, l’organismo reagisce con una risposta infiammatoria mediante reclutamento di cellule T effettrici e successiva produzione di chemochine e citochine.

Gli endocannabinoidi sono derivati di acidi grassi polinsaturi a catena lunga ritrovati in numerosi tessuti umani. I principali endocannabinoidi descritti, l’anandamide (N-arachidonoylethanolamine, AEA) e il 2-AG (2-arachidonoylglycerol), si legano a recettori specifici del cervello (CB1) e periferici (CB2) svolgendo numerosi ruoli a livello del sistema nervoso centrale e nei tessuti periferici. L’anandamide, ad esempio, regola il sistema cardiovascolare ed immunitario, ha attività antinfiammatoria ed inibisce la proliferazione di cellule tumorali umane. L’insieme di recettori e ligandi cannabinoidi rappresenta il sistema endocannabinoide.

A livello dei cheratinociti umani sono presenti entrambi i recettori cannabinoidi e sono espressi enzimi coinvolti nella sintesi e degradazione degli endocannabinoidi. I recettori sono attivati anche dal cannabinoide esogeno delta-9-tetraidrocannabinolo (D9-THC), il composto psicoattivo di hashish e marijuana (1).

Un recente studio pubblicato dalla rivista Science mostra che topi privi di entrambi i recettori CB1 e CB2 sviluppano una forte reazione allergica dopo inserimento di targhette di nichel a livello delle orecchie. Se trattati con il 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB), una sostanza fortemente allergenica, i topi senza recettori mostrano un marcato aumento delle risposte allergiche rispetto ai topi normali.

Somministrando specifici antagonisti dei recettori, SR141716A (rimonabant) per CB1 e SR144528 per CB2, a topi normali ed inducendo ipersensibilità cutanea da contatto si osserva che il rigonfiamento delle orecchie aumenta rispetto ai controlli non trattati, dimostrando il coinvolgimento di entrambi i recettori nella reazione allergica.

Ancora, dopo trattamento con DNFB i livelli di 2-AG e di AEA aumentano sia in topi normali che knock-out. I recettori invece si esprimono in maniera differente: il livello di espressione del recettore CB1 diminuisce mentre aumentano i livelli sia del recettore CB2 che della corrispondente proteina.

L’attivazione del sistema endocannabinoide sembra in grado di deprimere la risposta allergica da contatto: gli autori hanno provato quindi a somministrare un cannabinoide esogeno quale D9-THC a topi normali dopo induzione di una risposta cutanea da contatto, osservando un notevole ridimensionamento del rigonfiamento allergico. L’effetto terapeutico è presente sia dopo iniezione che dopo applicazione topica del D9-THC.

In un altro esperimento gli autori hanno analizzato la reazione allergica in topi privi dell’enzima FAAH (idrolisi delle amidi degli acidi grassi) che hanno livelli più elevati di anandamide: dopo il trattamento con DNFB la risposta allergica diminuiva rispetto ai topi normali. Inibitori delle FAAH potrebbero rappresentare un potenziale approccio terapeutico per l’infiammazione.

Una analisi microarray su RNA isolati da orecchie di topi knock-out e normali, dopo trattamento con DNFB, e da orecchie, non trattate, di topi controllo ha permesso di individuare, tra i geni espressi in maniera differenziale, un set di geni correlati al sistema immunitario: in particolare un gran numero di mRNA per ligandi e recettori di chemochine C-C e C-X-C nel gruppo dei geni sovra-espressi. L’unica chemochina sovra-espressa nel topo knock-out è MCP-2/CCL8, un membro della famiglia MCP, una proteina che svolge un ruolo importante nel reclutamento di macrofagi, linfociti attivati e mastociti nei siti dell’infiammazione. Il sistema endocannabinoide regolerebbe l’infiammazione allergica utilizzando il sistema delle chemochine (2).

Gli autori suggeriscono un uso terapeutico di agonisti dei recettori CB o di inibitori delle FAAH per via topica per attenuare la risposta allergica nella ipersensibilità cutanea da contatto. In un commento all’articolo viene comunque fatto notare che il trattamento con cannabinoidi non è stato in grado di inibire completamente la risposta allergica nella pur sottile pelle delle orecchie dei topi (3).

A cura della Redazione scientifica.

  1. Maccarrone M, Di Rienzo M, Battista N et al. The endocannabinoid system in human keratinocytes. Evidence that anandamide inhibits epidermal differentiation through CB1 receptor-dependent inhibition of protein kinase C, activation protein-1, and transglutaminase. J Biol Chem. 2003;278(36):33896-903.
  2. Karsak M, Gaffal E, Date R et al. Attenuation of allergic contact dermatitis through the endocannabinoid system. Science. 2007;316(5830):1494-7.
  3. Dahl MV. Hashing Out Allergic Contact Dermatitis — Another Medical Use for Marijuana? Journal Watch Dermatology June 22, 2007.

Caspasi-14: una proteina per difendere la pelle dai danni da UVB e dalla disidratazione


Pubblicata il 8/10/2007

Uno studio pubblicato online su Nature Cell Biology, il 21 Maggio 2007, evidenzia il ruolo di caspasi-14 nel proteggere la pelle dai danni da raggi UVB e da perdita di acqua.

Le caspasi appartengono ad una famiglia conservata di proteasi (Cysteinyl ASPartate proteinASES) che regolano l’apoptosi (caspasi umane –2,-3,-6,-7,-8,-9) e l’infiammazione (caspasi umane –1,-4,-5).

Di tutte le caspasi note, caspasi-14, l’ultima ad essere identificata, si è dimostrata sfuggente anche nella definizione precisa di una sua funzione (1). Caspasi-14 è una proteina che si esprime solo negli strati soprabasali dell’epidermide e follicoli piliferi.

Uno studio pubblicato online dalla rivista Nature Cell Biology, il 21 Maggio 2007, evidenzia il ruolo di caspasi-14 nel proteggere la pelle dai danni da raggi UVB e da perdita di acqua (2).
Per studiare il ruolo specifico della proteina sono stati generati topi caspasi-14 -/-, cioè topi incapaci di sintetizzare la proteina. La perdita della proteina non determinava rilevanti anormalità istologiche nei topi che risultavano anche fertili e con una durata della vita comparabile a quella dei topi normali. La pelle risultava però più lucida e lichenificata, con profonde rughe sulla cute.
Confrontando i differenti strati dell’epidermide non si evidenziavano notevoli alterazioni anche se, osservando lo strato corneo al microscopio a scansione, si notava la presenza di scaglie più ampie rispetto ai topi normali: caspasi-14 sarebbe coinvolta nel processo di desquamazione.

L’analisi al microscopio elettronico evidenziava poi una maggiore quantità di granuli F di cheratoialina nello strato di transizione dell’epidermide di topi caspasi 14 -/- rispetto ai topi wild type.

I granuli-F sono depositi di profilagrina, una importante proteina ricca di istidina che, durante il differenziamento terminale dei cheratinociti, viene digerita da uno specifico enzima per dare unità di filagrina matura, importanti per la formazione dei fasci di macrofibrille di cheratina e quindi nella formazione della barriera epidermica. In seguito, questi monomeri sono degradati ad aminoacidi liberi che contribuiscono ai cosiddetti fattori di idratazione naturali, importanti per mantenere idratata la pelle.

Finora la proteasi responsabile del passaggio da profilagrina a monomeri di filagrina era sconosciuta. Il lavoro fornisce indicazioni a favore di un ruolo di caspasi-14 nella formazione dei monomeri di filagrina e quindi nella corretta maturazione dello strato corneificato dell’epidermide. Nei topi knockout per caspasi-14 una alterata degradazione della profilagrina porta ad un accumulo di frammenti di 15-25K di filagrina sei volte maggiore rispetto agli attesi frammenti di circa 32K di filagrina.

La funzionalità della barriera epidermica dipende dalla formazione dello strato corneo, dalla corretta elaborazione della filagrina e dall’attivazione della caspasi-14.

Nei topi caspasi-14-/- la formazione della barriera epidermica era completa come quella dei topi normali. Eppure, misurando la perdita di acqua attraverso l’epidermide e l’idratazione, si evidenziava un livello di idratazione dell’epidermide minore del 20%: il minor grado di idratazione sarebbe dovuto proprio alla degradazione incompleta dei monomeri di filagrina.

Inoltre era alterata la funzione protettiva nei confronti dei raggi UVB. La pelle di topi caspasi-14-/- irradiati con 250 mj cm-2 di UVB veniva danneggiata in misura maggiore rispetto ai topi normali e presentava un forte rigonfiamento cellulare negli strati spinoso e granuloso se esposta a 750 mj cm-2 di UVB. Si osservavano anche numerose cellule da scottatura con tipici marcatori apoptotici.
L’assenza di caspasi-14 altera la biochimica della formazione dello strato corneo durante il differenziamento terminale dei cheratinociti, riducendo la capacità della barriera di proteggere la pelle dai danni da UVB e dalla perdita di acqua.

Mutazioni con perdita di funzione nel gene della profillagrina sembrano causare malattie cutanee quali l’ittiosi volgare o predisporre alla dermatite atopica o a reazioni asmatiche.
Il modello di topo caspasi-14-/- può essere utile nello studio dei meccanismi di idratazione dello strato corneo e di fotoprotezione contro l’irradiazione da UVB: una migliore conoscenza delle molecole coinvolte nei processi di formazione dello strato corneo della pelle potrebbe favorire l’identificazione di nuovi trattamenti contro danni dovuti ai raggi UVB o contro l’invecchiamento cutaneo.

A cura della Redazione scientifica.

  1. Denecker G, Hoste E, Gilbert B et al. Caspase-14 protects against epidermal UVB photodamage and water loss. Nat Cell Biol. 2007;9:666-74.
  2. Nicotera P and Melino G. Caspase-14 and epidermis maturation. Nat Cell Biol. 2007;9:621-622.

Dieta e cancro della pelle: uno studio prospettico


Pubblicata il 1/10/2007

L’incidenza del cutaneo squamocellulare (SCC) e del carcinoma basocellulare (BCC) risulta in aumento negli ultimi anni non solo tra le persone più anziane ma anche tra i giovani (1)....

... solo negli Stati Uniti sono più di un milione i casi registrati ogni anno. L’eccessiva esposizione solare è tra le cause principali di cancro della pelle. Finora numerosi studi condotti negli animali hanno dimostrato l’influenza della dieta soprattutto in riferimento alla capacità di vari antiossidanti (luteina, vitamina E, selenio, da soli o in combinazione) di proteggere la pelle dai danni ossidativi. Inoltre l’aggiunta alla dieta di acidi grassi n-3 (contenuti principalmente nel pesce) riduce la risposta infiammatoria dopo esposizione a raggi UVB in topi rispetto ad una quantità equivalente di acidi grassi n-6 (contenuti soprattutto negli oli vegetali e nella carne).

Nell’uomo esistono evidenze di una associazione positiva tra utilizzo di grassi nella dieta e rischio di sviluppare tumori della pelle (2). Vari studi hanno valutato l’importanza di singoli tipi di nutrienti ma raramente è stata fatta una analisi degli effetti della combinazione dei nutrienti normalmente presenti negli alimenti consumati.

Uno studio pubblicato nel numero di Maggio della rivista Am. J. Clinical Nutrition cerca di valutare, sulla base di uno studio prospettico condotto in Australia, l’associazione tra modelli nutrizionali empiricamente determinati ed il rischio di SCC e BCC (3).

Lo studio descritto durato 11 anni, dal 1992 al 2002, rientra nel Nambour Skin Cancer Prevention Trial, uno studio iniziato nel 1986 ed ancora in corso nella comunità di Nambour (Queensland, Australia) sull’efficacia del consumo giornaliero di tavolette di b-carotene e dell’applicazione di creme solari nella prevenzione del cancro della pelle. Su 2095 residenti (età 20-69 anni) selezionati a caso, 1447 hanno completato un questionario sulla frequenza alimentare (FFQ) ed altri sul tipo di pelle, esposizione al sole ed altre caratteristiche personali: l’analisi finale è stata condotta su 1360 individui. 129 alimenti singoli sono stati associati, secondo il contenuto nutritivo, a formare 38 gruppi alimentari. Due modelli alimentari principali emergevano dallo studio: il regime carne/grassi ad alto consumo di carne rossa, cibi elaborati, grassi, merendine, bevande dolci, prodotti ad alto contenuto di grassi ed il regime alimentare vegetali/frutta caratterizzato da elevato consumo di vegetali, frutta, cereali integrali, pesce e prodotti a basso contenuto di grassi.

Durante gli 11 anni considerati sono stati diagnosticati 664 carcinomi basocellulare in 267 partecipanti e 235 carcinomi squamocellulari in 127 partecipanti.

I partecipanti allo studio con elevato consumo di carne e grassi risultavano in maggioranza uomini, di età inferiore a 50 anni, fumatori, che lavoravano soprattutto all’esterno e con minore incidenza di precedenti tumori della pelle. I partecipanti che consumavano vegetali e frutta erano con maggiore probabilità donne, di età superiore a 50 anni, livello educativo elevato, che svolgevano lavori professionali. Questo gruppo presentava un maggior numero di precedenti tumori della pelle.

Il modello alimentare con elevato consumo di carne/grassi non risultava associato a rischio di BCC mentre, dopo aggiustamento dei dati per colore della pelle, fattori di esposizione solare, ed altri possibili fattori di rischio, era alto il rischio relativo di tumori SCC (RR 1.83). E’ importante sottolineare che nei partecipanti con una precedente storia di tumore cutaneo e modello alimentare carne/grassi il rischio di sviluppare cancro squamocellulare della pelle era più alto di quasi tre volte (RR 3.77).

Il modello alimentare con elevato consumo di vegetali/frutta non era associato in nessun modo a rischio di BCC o SCC, invece il rischio di sviluppare tumore cutaneo SCC diminuiva del 54%. Non veniva rivelata invece alcuna correlazione tra regime alimentare seguito e sviluppo di carcinoma BCC.

Gli autori riportano che il consumo di vegetali a foglia verde (spinaci, biete, cipollotti, lattuga) ad alto contenuto di antiossidanti, vitamine, minerali ed altre sostanze bioattive (polifenoli) potrebbe essere alla base degli effetti protettivi della dieta vegetali/frutta in persone che in passato avevano sviluppato della pelle.

A cura della Redazione scientifica.

  1. Christensen LJ, Borrowman TA, Vachon CM et al. Incidence of basal cell and squamous cell carcinoma in a population younger than 40 years JAMA, 2005; 294:681-690.
  2. Black HS, Thomby JI, Wolf JEI et al. Evidence that a low-fat diet reduces the occurrence of non-melanoma skin cancer. Int J Cancer. 1995;62:165-9.
  3. Ibiebele TI, van der Pols JC, Hughes MC et al. Dietary pattern in association with squamous cell carcinoma of the skin: a prospective study Am. J. Clinical Nutrition, 2007; 85: 1401-1408.


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