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Approfondimenti di Dermatologia - novembre 2007

Superfici biologiche da imitare: dalla pelle di alcuni animali l’ispirazione per nuovi adesivi

Pubblicata il 19/11/2007

Meccanismi di adesione utilizzati da animali scalatori ispirano materiali adesivi progettati per differenti compiti.

Le proprietà di alcune superfici biologiche hanno ispirato nuove soluzioni nel campo della Scienza dei Materiali. Ad esempio, il Velcro è stato sviluppato studiando il modo in cui i semi di bardana si attaccano ai vestiti quando si passeggia in campagna. Materiali auto-pulenti sono stati sviluppati sulla base del cosiddetto “effetto Lotus” cioè il modo in cui le gocce d’acqua scivolano sulla superficie idrofoba delle foglie, portando via particelle di sporco (1).

Sul numero del 12 ottobre di Science alcuni studiosi indiani, prendendo spunto dalla complessa struttura dell’area posta sotto la superficie dei cuscinetti adesivi lisci delle rane arboree e di insetti quali cavallette e formiche mostrano che è possibile aumentare la forza adesiva fino a 30 volte creando speciali strutture simili a tasche piene di aria o fluidi (2).

Gli animali arrampicatori riescono a fare cose incredibili per noi esseri umani. Ad esempio un geco, anche di grandi dimensioni, può correre sul soffitto velocemente senza cadere; una rana arborea, saltando da un ramo all’altro di un albero, non cade a patto che un singolo cuscinetto delle dita rimanga a contatto con l’albero; le formiche possono trasportare 100 volte il loro peso mentre camminano su e giù.

I meccanismi di adesione delle zampe alle superfici sono reversibili: i gechi possono camminare a più di 10 passi al secondo ed il distacco avviene senza sforzo. I cuscinetti adesivi animali hanno proprietà auto-pulenti e, nel caso dei gechi, si attaccano solo se necessario.Siamo molto lontani dalle proprietà del semplice nastro adesivo creato dall’uomo. In seguito a contatto e leggera pressione il nastro adesivo aderisce abbastanza bene, ma non si stacca facilmente e raramente è riutilizzabile, perché viene facilmente sporcato dal materiale aderente.

Ma gli animali che si arrampicano come fanno a restare incollati? Oltre agli artigli, presenti in molte specie ma assenti nelle rane arboree, due strutture adesive si sono evolute: cuscinetti adesivi provvisti di peli o lisci. I cuscinetti delle dita dei gechi e di altre lucertole sono ricoperti da milioni di sottili peli che utilizzano forze di adesione intermolecolari per aderire al substrato. Al contrario, i cuscinetti adesivi lisci delle rane arboree, salamandre, ed insetti come le formiche secernono un fluido che favorisce l’adesione. Nelle rane arboree la principale forza adesiva appare essere quindi la capillarità, ma nello stesso tempo viscosità e contatto molecolare diretto possono svolgere un ruolo per via del sottile spessore (da 0 a 35 nm) dello strato fluido interposto.

Queste proprietà hanno ispirato gli scienziati in vario modo. Per esempio sono stati costruiti robot in grado di scalare pareti verticali di vetro copiando i cuscinetti pelosi dei gechi. Un’altra struttura biomimetica, un nastro adesivo riutilizzabile in condizioni di umidità e aria secca, combina la microstruttura dei cuscinetti dei gechi con uno strato sottile di polimero sintetico che imita la proteina colla dei mitili. Inoltre sono in produzione pneumatici da automobili con una struttura a nido d’ape che ricorda la superficie dei cuscinetti delle rane arboree.

Gli autori del lavoro su Science hanno generato lamine adesive con microcanali ripieni di aria o di olio ispirandosi alla rete di microcanali presenti sotto la superficie dei cuscinetti adesivi delle rane arboree e dei grilli.Il normale nastro adesivo si stacca quando nello strato adesivo si formano microfratture a partire dal punto di distacco. Quando tutta l’energia è concentrata in una singola frattura, il distacco avviene facilmente, ma se l’adesivo ha una struttura con micro-reticolazione ordinata la forza richiesta per produrre il distacco può triplicare.

Partendo da questa osservazione si è visto che strutture sub-superficiali quali microcanali ripieni di aria e olio sono in grado di bloccare la formazione di fessure con un effetto molto più forte. Tenendo conto di fattori quali spessore dello strato adesivo, diametro del canale, spaziatura tra i canali, e presenza di aria o olio nel canale, l’adesività può essere incrementata anche di 30 volte. In condizioni differenti l’adesivo può agire come un rivestimento a rilascio veloce cosicché il nastro, pur aderendo bene, può essere staccato facilmente. In questo caso l’adesivo rimane elastico e può essere riutilizzato senza alcuna riduzione dell’efficienza adesiva.

A cura della Redazione scientifica.

  1. Barnes WJP Materials science. Biomimetic solutions to sticky problems. Science. 2007 ;318: 203-4.
  2. Majumder A, Ghatak A, Sharma A. Microfluidic adhesion induced by subsurface microstructures. Science. 2007;318: 258-61.

Il peptide anti-microbico umano LL-37 coinvolto anche nella patogenesi della psoriasi?


Pubblicata il 12/11/2007

Eccesso di difesa: un piccolo peptide attiva risposte immunitarie anomale nella psoriasi.


La pelle dei mammiferi dispone di un particolare sistema di difesa, una serie di piccole molecole proteiche in grado di inibire la crescita dei batteri: sono i peptidi anti-microbici distinti soprattutto in catelicidine e difensine. Fanno parte di un ampio gruppo di piccole molecole espresse a livello cutaneo e che sembrano svolgere un importante ruolo nella difesa immunitaria e, probabilmente, nella patogenesi di malattie della pelle.

Nella pelle i peptidi antimicrobici contribuiscono a potenziare la funzione di barriera difensiva della stessa, impedendo eventuali infezioni: in seguito ad una lesione cutanea aumenta la loro produzione da parte dei cheratinociti e la loro deposizione da parte dei leucociti neutrofili. Nella pelle psoriasica sono stati misurati livelli elevati di citochine, chemochine e peptidi antimicrobici, tutte molecole coinvolte anche nell’attivazione e nel richiamo di cellule infiammatorie nelle lesioni cutanee. In particolare sono risultate abbondanti la catelicidina LL-37 (detta anche CAMP per Cathelicidin AntiMicrobial Peptide) e la b-difensina e questo spiegherebbe anche la bassa insorgenza di infezioni secondarie in soggetti con psoriasi (1).

Un articolo pubblicato il 4 ottobre 2007 dalla rivista Nature suggerisce una funzione nuova per il peptide LL-37 nella psoriasi. Gli autori propongono un modello patogenetico della psoriasi che vede il coinvolgimento di LL-37, di un tipo di cellule presenti nella cute, le cellule plasmacitoidi dendritiche (pDC) e del cosiddetto self-DNA, il DNA rilasciato dalle cellule della pelle morte in seguito ad una lesione cutanea.

Le cellule plasmacitoidi dendritiche sono specializzate nella produzione di Interferoni alfa e beta, sono rotondeggianti con il spostato verso la membrana cellulare ed un abbondante reticolo endoplasmico, da cui il nome “plasmacitoide”, mentre l’attributo “dendritico” deriva dalla loro particolare morfologia, simile a cellule dendritiche, quando coltivate in vitro in presenza di IL-3 e CD40 ligando (2).

Queste cellule esprimono una serie di recettori intracellulari del tipo Toll-like, TLR7 e TLR9, che le rendono in grado di discriminare tra acidi nucleici di origine virale o batterica e gli acidi nucleici di origine cellulare, sintetizzando interferoni di tipo I solo in risposta ad attacchi di virus o batteri. Le pDC normalmente non si attivano in presenza di self-DNA proprio perché i sensori del sono all’interno delle cellule, sulla membrana del cosiddetto endosoma, compartimento intracellulare coinvolto nel fenomeno dell'endocitosi. Studi precedenti avevano evidenziato che le pDC si accumulano precocemente nella pelle psoriasica con conseguente elevata produzione di IFN-a. Inoltre è anche noto che l’evento iniziale della può essere rappresentato da un danno fisico alla pelle, danno che determina morte cellulare con liberazione del DNA cellulare.

Alla ricerca del fattore in grado di collegare danno cutaneo, rilascio di self-DNA ed attivazione delle pDC nella psoriasi, cellule plasmacitoidi dendritiche del sangue periferico sono state stimolate con estratti da pelle psoriasica e sana. Solo gli estratti da pelle psoriasica erano in grado di attivare le pDC. L’analisi spettroscopica mediante ESI-MS (elettrospray-ionization mass spectrometry) degli estratti psoriasici evidenziava due peptidi, rispettivamente di 11,366 Da e 4,493 Da: la psoriasina ed il peptide antimicrobico noto come LL-37. Di questi solo LL-37 era in grado di indurre attivazione di pDC e produzione di IFN-a. Real-time PCR e analisi immunoistochimica rivelavano sia una elevata presenza di LL-37 messaggero nelle lesioni psoriasiche che una forte produzione della corrispondente proteina da parte dei cheratinociti psoriasici.

Complessivamente lo studio dimostra che il peptide LL-37 sarebbe in grado di attivare le cellule pDC associandosi a DNA rilasciato nell’ambiente extracellulare da cellule morenti, il self-DNA potrebbe così raggiungere l’endosoma, dove provocherebbe l’attivazione del recettore TLR9, localizzato a livello delle membrane, e la conseguente produzione di IFN-a (3,4). L’anomala sintesi di IFN-a determinerebbe a sua volta l’innesco della risposta infiammatoria cronica tipica della psoriasi.

Il peptide LL-37 risulta coinvolto anche in altre malattie cutanee quali lupus eritematoso sistemico, atopica e, recentemente, nella rosacea. Antagonisti del peptide LL-37 potrebbero perciò essere presi in considerazione nella terapia della psoriasi e di altre malattie croniche infiammatorie.

A cura della Redazione scientifica.

  1. Braff MH, Bardan A, Nizet V et al. Cutaneous defense mechanisms by antimicrobial peptides J Invest Dermatol 2005; 125:9-13.
  2. Asselin-Paturel C, Trinchieri G. Production of type I interferons: plasmacytoid dendritic cells and beyond J Exp Med. 2005; 202:461-5.
  3. Lande R, Gregorio J, Facchinetti V et al. Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide. Nature. 2007;449: 564-9.
  4. Baumgarth N, Bevins CL. Autoimmune disease: skin deep but complex. Nature. 2007;449: 551-3.

Rosacea: descritto un nuovo meccanismo patogenetico dell’infiammazione cutanea


Pubblicata il 3/11/2007

Un lavoro pubblicato su Nature Medicine identifica due fattori cutanei probabilmente implicati nella patogenesi della rosacea.


Nota anche come “maledizione dei celti”, la rosacea è una alterazione cronica della pelle per la quale non è stata ancora trovata una cura risolutiva. La pelle appare sempre arrossata e con dilatazione dei vasi sanguigni superficiali nella regione centrale del viso (1). Sono descritte almeno 4 varianti di rosacea: eritemato-teleangectasia, papulopustolosa, fimatosa e oculare.

Fattori scatenanti noti comprendono: alcuni alimenti (es. vaniglia, salsa di soia, cibi piccanti, formaggio e cioccolato), aumento della temperatura (es. in seguito a sauna, esercizio fisico, lampade solari), alcune bevande (vino rosso, tè freddo, caffè caldo, alcool), fattori atmosferici (sole, calore, vento invernale, freddo), emozioni improvvise (rabbia, stress, collera, ansia), farmaci (niacina, nitroglicerina ed altri vasodilatatori), sostanze irritanti per via topica (retinoidi, cosmetici, acetone ed alcool).

Un lavoro, apparso lo scorso 27 Agosto sulla rivista Nature Medicine, evidenzia che un importante ruolo nella patogenesi della rosacea potrebbe essere svolto dalle catelicidine, peptidi anti-microbici naturali impegnati nella difesa dell’organismo contro microrganismi patogeni, in particolare contro Streptococcus gruppo A (2).

Scoperte in un laboratorio italiano nel 1995, le catelicidine sono sintetizzate come pre-proteine costituite da un dominio C-terminale, antimicrobico, in grado di attivarsi solo dopo essersi liberato della regione N-terminale (3). In aggiunta le catelicidine sono in grado di innescare varie reazioni infiammatorie quali chemotassi dei leucociti, angiogenesi ed espressione di componenti della matrice extracellulare. Molti di questi effetti sono simili ai cambiamenti visti nella rosacea.

Gli autori hanno per prima cosa misurato le quantità di catelicidine presenti nella pelle di soggetti con rosacea rispetto a soggetti normali usando vari metodi. Immunocolorazione di biopsie cutanee da soggetti con rosacea e soggetti normali, immuno dot-blot di campioni cutanei ottenuti per tape-stripping e ibridazione in situ hanno evidenziato una presenza significativamente più alta delle catelicidine nei soggetti con rosacea: le catelicidine erano invece poco e per niente espresse nella pelle dei soggetti normali.

La catelicidina umana è secreta come una pre-proteina detta CAP18, biologicamente inattiva. Il peptide antimicrobico attivo deriva da un processo di digestione proteolitica vicino alla estremità C-terminale e la sua attività dipende dal grado di elaborazione post-traduzionale di CAP18. Analizzando l’insieme dei peptidi contenuti nella pelle con rosacea e normale mediante spettrometria di massa SELDI-TOF-MS (Surface-Enhanced laser Desorption-Ionization Time Of Flight Mass Spectrometry) si osservava che il peptide presente prevalentemente nella rosacea era LL-37, un peptide di 37 amminoacidi, poco presente invece nella pelle normale. Altri peptidi risultavano presenti solo nella pelle con rosacea ed assenti nella pelle normale.

Kallikrein 5 (detta anche SCTE: enzima triptico dello strato corneo) è l’enzima, una serina-proteasi, che digerisce CAP18 attivando i peptidi nell’epidermide umana: l’espressione di questo enzima risultava molto alta nella pelle con rosacea e quasi assente nella pelle normale. Iniettando, per via sottocutanea, in topi i peptidi LL-37 e FA-29, abbondanti nella rosacea, si inducevano eritema e dilatazione vascolare nella pelle dopo 48h, con infiltrazione neutrofila, trombosi ed emorragia. Una tipica reazione infiammatoria che era osservata anche iniettando SCTE, sempre per via sottocutanea, in topi. L’iniezione della proteasi in elevata quantità determinava eritema ed infiltrazione cellulare infiammatoria. Se gli stessi inoculi di peptidi (LL-37 e FA-29) o di SCTE erano fatti in topi privi del gene Camp (incapaci cioè di sintetizzare catelicidine) le risposte infiammatorie erano decisamente diminuite.

La rosacea deriverebbe quindi dalla combinazione di questi due fattori alterati: elevata presenza di catelicidine ed aumentata attività dell’enzima proteolitico SCTE, con conseguente produzione di peptidi anomali in grado di innescare i sintomi della malattia in topi.

Comprendere i fattori scatenanti della malattia può facilitare la scoperta di agenti terapeutici diretti contro catelicidine e SCTE, utili non solo per il trattamento della rosacea ma anche per altre malattie infiammatorie. A tale proposito proprio nel mese di Settembre la rivista Nature ha pubblicato online un articolo in cui una anomala quantità del peptide LL-37 è associata ad un’altra malattia della pelle caratterizzata da infiammazione cronica: la psoriasi (4). Ma di questo parleremo un’altra volta.

A cura della Redazione scientifica.

  1. Bevins CL and Liu Fu-Tong. Rosacea: skin innate immunity gone awry? Nat Med. 2007;13:904-6.
  2. Yamasaki K, Di Nardo A, Bardan A et al. Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea. Nat Med. 2007;13:975-80.
  3. Zanetti M. Cathelicidins, multifunctional peptides of the innate immunity. J Leukoc Biol. 2004 ;75:39-48.
  4. Lande R, Gregorio J, Facchinetti V et al. Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide. Nature. 2007; 449 :564-9.


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