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Approfondimenti di Dermatologia - luglio 2007

Farmaci biologici e loro uso nel trattamento della psoriasi


Pubblicata il 23/7/2007

Con il termine di farmaci biologici vengono indicati dei farmaci ottenuti in cellule viventi utilizzando tecniche di ingegneria genetica.

I suffissi utilizzati indicano il tipo di farmaco: -mab , in caso di anticorpi monoclonali, –ximab, in caso di anticorpi monoclonali chimerici topo-uomo, -zumab, in caso di anticorpi monoclonali umanizzati, in cui la componente murina è inferiore al 10%, -umab, in caso di anticorpi interamente umani e -cept, in caso di proteine di fusione anticorpo-recettore che si comportano come immunoglobuline (1).

I farmaci biologici attualmente approvati (o per i quali si prevede un possibile uso in futuro) per il trattamento della psoriasi agiscono su molecole o cellule implicate nell’infiammazione o nella reazione immunitaria e possono essere divisi attualmente in 2 gruppi:

1) Il gruppo dei farmaci anti-TNF-a include Infliximab, Etanercept e Adalimumab.
2) Il gruppo degli agenti inibitori delle cellule T include Efalizumab e Alefacept.

Nuovi gruppi (ad esempio, inibitori della IL12 e 23, saranno disponibili con probabilità nel prossimo futuro).

Agenti anti-TNF

Il TNF-a (Tumor Necrosis Factor-a) è una citochina proinfiammatoria che, per il ruolo svolto nella risposta immunitaria innata e nell’infiammazione cutanea, risulta uno dei bersagli principali delle terapie anti-infiammatorie.

Infliximab: anticorpo monoclonale chimerico diretto contro TNF-a. E’ una proteina di fusione uomo-topo, formata da una regione costante umana e da una regione variabile di topo dell’immunoglobulina G (IgG). La sua alta affinità di legame per il TNF-a, solubile e legato alla membrana, ne inibisce l’attività infiammatoria. Viene in genere somministrato per via intravenosa.

Originariamente sviluppato per artrite reumatoide e morbo di Crohn, viene attualmente usato anche nel trattamento della psoriasi ed in altre malattie dermatologiche.

Comuni effetti collaterali associati alla terapia con Infliximab sono mal di testa, diarrea, rash cutanei e complicazioni alle vie respiratorie superiori.

Etanercept: recettore di TNF completamente umano, ottenuto dalla fusione di due catene extracellulari del recettore p75 di TNF alla regione fc di IgG1. Etanercept lega TNF-a e TNF-b impedendo loro di legarsi ai recettori di superficie cellulare. Viene somministrato per via sottocutanea. Approvato inizialmente per il trattamento dell’artrite reumatoide, Etanercept è usato nel trattamento di psoriasi ed altre malattie dermatologiche. Gli effetti collaterali più comuni includono reazioni al sito di iniezione, mal di testa, complicazioni gastrointestinali e alle vie respiratorie superiori.

Adalimumab: è un monoclonale umano specifico per TNF-a. Il legame di Adalimumab a TNF-a ne determina inibizione e ne riduce l’attività infiammatoria. Approvato per l’artrite reumatoide. Effetti collaterali comuni sono reazioni al sito di iniezione, eritema, dolore, gonfiore in circa il 20% dei pazienti.

Gravi eventi avversi segnalati in pazienti trattati con agenti anti TNF-a includono casi di malattia demielinizzante, infezioni di vario genere e tubercolosi in particolare, tumori come i linfomi, insufficienza cardiaca, lupus indotto da farmaci ed altro.

Agenti inibitori di T-cell


Le cellule T, particolari linfociti che acquisiscono le loro competenze immunologiche nel timo, determinano le risposta immunitaria mediata da cellule e regolano la risposta immunitaria umorale.

Efalizumab: anticorpo monoclonale umanizzato contro la molecola CD11a, una subunità dell’antigene LFA-1, molecola di superficie importante nell’attivazione e migrazione delle cellule T nella pelle e nella funzione citotossica delle cellule T. Il legame di questo farmaco a CD11a blocca l’interazione tra LFA-1 e la molecola di adesione intercellulare 1 (ICAM-1), partner molecolare per l’adesione. Il blocco è reversibile e non determina diminuizione delle cellule T. Il farmaco viene somministrato per iniezione sottocutanea.

Gli eventi avversi più frequenti includono mal di testa, infezione non specifica, nausea, raffreddore, dolore e febbre. L’interruzione della terapia determina recidiva della psoriasi. Sono stati segnalati anche casi di trombocitopenia.

Alefacept: proteina umana di fusione che combina il primo dominio extracellulare dell’antigene LAF-3 fuso ai domini CH2 e CH3 di IgG1. Alefacept lega sia CD2, espresso sulla superficie di tutte le cellule T, che FcgRIII sulle cellule vicine, innescando apoptosi delle cellule T della memoria che esprimono alti livelli di CD2, senza far diminuire il numero di cellule T naive.

Alefacept è indicato per il trattamento di psoriasi a placche cronica moderata-grave in adulti candidati a terapia sistemica o fototerapia. Il farmaco non è disponibile nell’Unione Europea.

Viene somministrato per via intramuscolare. Gli eventi avversi più frequenti comprendono mal di testa, faringite, rinite, prurito, raffreddore e sindrome influenzale. Gli effetti della terapia sembrano persistere per un certo tempo dopo la fine del trattamento (2,3).

Attualmente in Italia solo Efalizumab, Etanercept ed Infliximab sono approvati per uso nel trattamento della psoriasi all’interno di uno specifico studio (Psocare). Il progetto origina dal riconoscimento dei limiti di conoscenza dei farmaci in questione ed ha lo scopo di migliorare le conoscenze sull’efficacia a medio-lungo termine, rispetto a terapie sistemiche “convenzionali”, e definire il profilo di sicurezza soprattutto in relazione ad eventi avversi infrequenti o rari (4).

A cura della Redazione scientifica.

  1. http://www.psoriasisguide.com/psus_treat/immunobiologics/biologic_drugs.html
  2. http://www.jhasim.com/files/articlefiles/pdf/ASIM_Master_5_4_p195_206.pdf
  3. Sauder DN. Mechanism of action and emerging role of immune response modifier therapy in dermatologic conditions. J Cutan Med Surg. 2004;8 Suppl 3:3-12. Review
  4. Naldi L. Etanercept nella psoriasi. Informazioni sui Farmaci, 2002, n. 3.

Pericoli da un tatuaggio?


Pubblicata il 13/7/2007

Il pericolo di reazioni di ipersensibilità di tipo IV dopo applicazione di un tatuaggio temporaneo è stato segnalato in articoli apparsi recentemente su varie riviste scientifiche.

Se digitiamo i termini dermatitis e temporary tattoos in pubMed ritroviamo un gran numero di segnalazioni di reazioni cutanee correlate alla pratica dei tatuaggi all’henné e molte riguardano bambini.

In un caso, ad esempio, un bambino di 6 anni sviluppava una eruzione cutanea eritematosa, papulovescicolare, che riproduceva esattamente i contorni di un tatuaggio fatto 10 giorni prima, durante una vacanza al mare. Dopo applicazione di una pomata curativa, nella zona del tatuaggio persisteva una residua ipopigmentazione post-infiammatoria. Il pigmento usato per il tatuaggio temporaneo avrebbe dovuto contenere solo innocuo “hennè di colore nero”, e teoricamente non avrebbe dovuto avere effetti dannosi, invece… (1).

L’hennè è una polvere verde estratta dalle foglie delle piante Lawsonia inermis o Lawsonia alba, un arbusto che cresce in India, Nord Africa e Sri Lanka, utilizzata dalle popolazioni locali per decorare il corpo in occasioni particolari o per colorare i capelli. L’ingrediente attivo è il lawsone o 2-idrossi-1,4-naftochinone.

In genere l’henné puro non determina reazioni allergiche e può essere associato ad altre sostanze, ad esempio foglie di the, carbone e nerofumo, olio di limone ed eucalipto. Ma al pigmento, che da solo viene usato tranquillamente nelle tinture per capelli e nei tatuaggi temporanei, possono essere aggiunte altre sostanze più dannose. Una di queste è la parafenilendiammina (PPD) che permette di avere una più rapida fissazione del colore ed una colorazione finale più scura e brillante.

E’ proprio la PPD la sostanza colpevole delle reazioni segnalate. La PPD è una diammina poco tossica ma fortemente allergenica, in grado di determinare dermatite da contatto soprattutto nella categoria professionale dei parrucchieri ( l’incidenza di dermatiti da contatto in questo gruppo sarebbe del 24% ). La presenza di PPD è approvata dalla FDA per uso umano solo come colorante per capelli mentre in USA è proibito il suo uso come prodotto per la pelle. Così in Canadà, mentre in Europa la concentrazione ammessa nei coloranti per capelli è inferiore al 6%. L’Australia richiede un avviso di pericolosità per concentrazioni superiori al 5%. Ma la maggior parte delle nazioni non ha un regolamento circa l’applicazione di PPD sulla pelle. (1,2)

L’aumento della pratica dei tatuaggi temporanei eseguiti sulle spiagge da operatori “di strada”, che molto spesso usano coloranti all’hennè addizionati di sostanze potenzialmente allergeniche, rappresenta quindi un fattore di rischio per l’insorgenza di reazioni cutanee, la cui pericolosità non deve essere sottovalutata.
Sonnen D. Type IV hypersensitivity reaction to a temporary tattoo. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2007; 20:36-8.

A cura della Redazione scientifica.

  1. Sonnen D. Type IV hypersensitivity reaction to a temporary tattoo. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2007; 20:36-8.
  2. http://www.farmacovigilanza.org/cosmetovigilanza/corso/0610-03.asp

Fibrosi Sistemica Nefrogenica : un enigma risolto?


Pubblicata il 9/7/2007

La Fibrosi Sistemica Nefrogenica (NFS), detta anche Dermopatia Nefrogenica Fibrosante (NFD) è stata segnalata per la prima volta nel 1997. Si tratta di un disordine dermatologico, relativamente nuovo, osservato solo in pazienti con malattia renale avanzata e sulla cui origine sono state elaborate varie teorie. Si manifesta con la comparsa di larghe aree di indurimento della pelle, con placche leggermente in rilievo, papule singole o confluenti. La pelle diventa dura tanto da impedire, con il tempo, i normali movimenti.

La colorazione della pelle può essere alterata, la biopsia mostra un aumento del numero di fibroblasti, una alterazione della normale distribuzione dei fasci di collagene nel derma ed un aumentato deposito di mucina. I primi pazienti con sintomi di NFS erano tutti sottoposti a dialisi per insufficienza renale indotta da varie malattie. Successivamente sono stati segnalati anche casi di pazienti mai sottoposti a dialisi (1,2). All’inizio furono osservati solo casi con sintomi cutanei ma, all’aumentare delle segnalazioni, sono stati descritti casi di coinvolgimento sistemico, anche grave, con fibrosi e calcificazione estesa ad organi interni (3).

L’origine della malattia è in effetti una sorta di mistero: la malattia è stata associata a difetti della coagulazione, recenti interventi chirurgici vascolari o presenza di anticorpi antifosfolipidi.

Nel 2006 è stata avanzata l’ipotesi di una associazione con elevati dosaggi di eritropoietina, un farmaco usato per il trattamento dell’anemia in pazienti in dialisi o predialisi. I dati clinici, di laboratorio e quelli correlati all’uso di eritropoietina di 22 pazienti, dei quali 21 in dialisi, con diagnosi istologicamente dimostrata di NFS, furono comparati a quelli di altri 50 pazienti sottoposti a dialisi. Il dato interessante che emergeva dall’analisi dei dati era che i pazienti con NFS avevano ricevuto eritropoietina ad un dosaggio notevolmente superiore rispetto al gruppo dei pazienti che senza NFS. I segni della malattia comparivano sempre poco tempo dopo il trattamento con eritropoietina ed inoltre l’interruzione del trattamento o una diminuizione del dosaggio determinava in molti casi un miglioramento (4). Una possibile soluzione all’enigma?

Ancora nel 2006 un articolo segnalava alcuni casi di pazienti che sviluppavano NFS circa 2-4 settimane dopo essere stati sottoposti ad angiografia con Risonanza Magnetica (MR), in particolare veniva segnalato l’uso di un agente di contrasto contenente (Gd): su 9 pazienti osservati, 5 si ammalavano di NFS (4). I casi di NFS associati all’uso di agenti di contrasto contenenti Gd e segnalati alla (Food and Drug Administration) erano circa 90 alla fine del 2006 ed oltre 200 ad oggi (5).

Nel 2007 i principali enti di controllo della sicurezza dei farmaci (FDA, Agenzia Danese dei farmaci, AIFA ed EMEA) hanno quindi richiesto l’inserimento di specifiche avvertenze e controindicazioni nel foglietto informativo allegato al farmaco. I mezzi di contrasto contenenti Gd sono “controindicati nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (…), che hanno ricevuto o sono in attesa di un trapianto di fegato e nei bambini < 1 anno di età.”

Nella maggior parte dei casi quindi sembra altamente probabile una correlazione causale tra l’uso di Gd ed insorgenza di NFS: ma il mistero più grande rimane quello terapeutico. Ad oggi non esistono farmaci per questa malattia: l’unica possibilità è il trapianto di rene.

A cura della Redazione scientifica.

  1. Cowper SE, Lyndon DS; Bhawan J et al. Nephrogenic fibrosing dermopathy. Am J Dermatopathol. 2001;23:383-93.
  2. Cowper SE. Nephrogenic Fibrosing Dermopathy [NFD/NSF Website]. 2001-2007. Available at http://www.icnfdr.org. Accessed 02/07/2007
  3. Ting WW, Stone MS, Madison KC et al. Nephrogenic fibrosing dermopathy with systemic involvement. Arch Dermatol. 2003;139:903 -6.
  4. Swaminathan S, Ahmed I, McCarthy JT et al. Nephrogenic fibrosing dermopathy and high-dose erythropoietin therapy. Ann Intern Med. 2006;145:234-5.
  5. Grobner T, Gadolinium--a specific trigger for the development of nephrogenic fibrosing dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis? Nephrol Dial Transplant. 2006 Oct 11; [Epub ahead of print]


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