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Approfondimenti di Dermatologia - giugno 2009

Reazioni da farmaci e suscettibilità individuale

Pubblicata il 26/6/2009

farmaciAlcune gravi reazioni da farmaco, sindrome di Stevens Johnson (SJS), sindrome di Lyell o necrolisi tossica epidermica (TEN), pustolosi esantematica acuta generalizzata anche definita come AGEP, ed eosinofilia con coinvolgimento di più organi, sindrome conosciuta come DRESS riguardano direttamente la pelle (1).

La sequenza di eventi molecolari e cellulari che porta allo sviluppo di queste reazioni cutanee non è completamente compresa. Due sono i fattori da considerare: la rarità di queste reazioni ed il coinvolgimento di specifici tipi di farmaci.

Proprio la rarità ha portato ad ipotizzare una suscettibilità individuale, una predisposizione genetica che coinvolge ad esempio gli enzimi connessi con il metabolismo (per esempio, difettiva detossificazione o lenta N-acetilazione) oppure gli antigeni di istocompatibilità (HLA).

Alterazioni del metabolismo

Nel primo caso gravi reazioni cutanee da farmaco sarebbero più comuni in individui con anomalie metaboliche quali difetti nei sistemi enzimatici (es. glutatione-S-trasferasi ed epossido idrolasi) che metabolizzano i farmaci.

I pazienti con gravi reazioni da farmaco non sarebbero in grado di detossificare i farmaci somministrati o i loro metaboliti, determinando un accumulo di tali sostanze con effetti tossici a livello delle cellule cutanee o dei linfociti.

Tali metaboliti reagirebbero con alcuni tessuti ospite dando origine a complessi antigenici in grado di innescare una risposta immunitaria.

Anche la bassa capacità di N-acetilazione, una reazione importante nel metabolismo di alcuni farmaci, sarebbe associata al rischio di sviluppare serie reazioni da farmaco. Poiché, indipendentemente dalla etnia, circa il 50% degli individui hanno bassa capacità di N-acetilazione, altri cofattori possono essere responsabili della insorgenza di reazioni gravi in soggetti predisposti.

Predisposizione genetica

Recentemente studi di farmacogenetica per identificare marcatori genetici di predisposizione a queste condizioni pericolose per la vita hanno individuato polimorfismi genetici nella regione MHC (sistema maggiore di istocompatibilità) in individui con SJS e TEN da allopurinolo e carbamazepina.

L'allopurinolo è un comune farmaco prescritto per gotta ed iperuricemia, che può determinare in rari casi SJS e TEN.

Un primo studio caso-controllo per identificare marcatori genetici di tale relazione è stato condotto su 51 pazienti con reazione cutanea grave da allopurinolo e 228 controlli (135 tolleranti all'allopurinolo e 93 individui sani) che furono sottoposti ad analisi del genotipo per 823 SNP (Single Nucleotide Polymorphism) in geni correlati al metabolismo del farmaco e alla risposta immunitaria. Lo studio è stato condotto a Taiwan su pazienti di discendenza cinese.

Dall'analisi emergeva la presenza dell'allele HLA-B*5801 in tutti i soggetti con reazioni da allopurinolo e solo nel 15% dei pazienti tolleranti all'allopurinolo e nel 20% dei soggetti sani (2).

Uno studio analogo veniva condotto in Europa nell'ambito del progetto Regiscar su 31 pazienti con reazioni SJS e/o TEN da allopurinolo. L'analisi del genotipo evidenziava un incremento significativo dell'allele HLA-B*5801, presente in 19 pazienti su 31 (3).

La carbamazepina è un farmaco prescritto per il trattamento dell'epilessia.

Un primo studio condotto sempre a Taiwan nel 2004 riportava una forte associazione tra SJS indotta da carbamazepina e presenza dell'allele HLA-B*1502 in 44 pazienti con SJS e/o TEN indotte da carbamazepina. I controlli erano 101 pazienti tolleranti alla carbamazepina e 93 individui normali.
Tutti i partecipanti erano cinesi residenti a Taiwan. L'allele HLA-B*1502 era presente in tutti i 44 pazienti con reazioni da carbamazepina e solo nel 3% dei pazienti tolleranti e nel 8.6% dei sani.

Questi risultati sono stati confermati in studi successivi condotti a Taiwan e ad Hong Kong sempre su pazienti di etnia cinese (4,5).

Uno studio simile condotto in Europa nell'ambito del progetto Regiscar individuava 12 pazienti residenti in Europa con SJS e/o TEN da carbamazepina dei quali solo 4 presentavano l'allele HLA-B*1502, tutti con un antenato di origine asiatica (3).

L'allele HLA-B*1502 non è quindi un marcatore universalmente utilizzabile per SJS/TEN indotta da Carbamazepina ma ha invece una forte base etnica. La sua prevalenza è alta tra cinesi, malesi e tailandesi, ed è bassa invece tra giapponesi, coreani, abitanti di Sri Lanka e la maggior parte dei gruppi etnici dell'India. Risulta ancora più raro nelle popolazioni caucasiche .

Un altro studio condotto in Inghilterra ha evidenziato reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina, anche gravi, associate a presenza di varianti del gene HSP70 (6).

Possibili associazioni tra polimorfismi genetici ed insorgenza di gravi reazioni cutanee da farmaco sono state riportate in differenti geni.

In pazienti giapponesi è stata analizzata l'associazione di polimorfismi nel gene IL-4R con SJS. 70 pazienti con SJS/TEN con complicazioni oculari sono stati sottoposti ad analisi di SNP, i controlli erano 160 soggetti sani. Lo studio caso-controllo ha evidenziato una possibile associazione con alcuni polimorfismi del gene IL-4R. Uno studio successivo mostrava una possibile associazione con alcuni polimorfismi del gene IL-13 (7).

7 SNP del gene TLR3 sono stati analizzati in 57 pazienti giapponesi con SJS/TEN con complicazioni oculari e 160 individui sani come controlli. I risultati suggeriscono che polimorfismi nel gene TLR3 potrebbero essere associati con SJS/TEN nella popolazione giapponese (8).

Sempre in pazienti giapponesi è stata studiata l'associazione tra SJS e polimorfismi nel gene FasL (Fas Ligand). In 76 pazienti SJS/TEN con complicazioni oculari e 160 controlli sani sono stati esaminati 4 SNP di FasL. L'analisi dei risultati mostrava una possibile associazione di polimorfismi del gene FasL con SJS/TEN in pazienti giapponesi.

L'associazione di particolari alleli HLA con gravi eventi avversi cutanei è stata riportata anche in pazienti trattati con altri farmaci.

Ad esempio: HLA-A29, B12 e DR7 in SJS indotta da sulfonammide; HLA-A2 e -B12 in SJS indotta da NSAIDs; HLA-B59 in SJS con coinvolgimento oculare; HLA-AW33 e -B17/BW58in eruzione da allopurinolo, etc.

Tuttavia nessuna di queste ultime associazioni risultava avere un valore predittivo utile per uno screening prima della prescrizione del farmaco.

Recentemente la FDA ha riconosciuto la possibilità di un maggior rischio di gravi reazioni cutanee in pazienti di origine asiatica, positivi per la presenza dell'allele HLA-B*1502, in trattamento con i farmaci anti-epilettici Fenitoina e Fosfenitoina.

Potete trovare un elenco di farmaci recentemente associati alle gravi sindromi sopra elencate, segnalati dalla FDA negli ultimi due anni, sul sito di REACT-Lombardia, il registro regionale per le gravi reazioni cutanee da farmaco coordinato dal Centro Studi GISED.

A cura della Redazione scientifica.

  1. Piccolo manuale sulle gravi patologie cutanee da farmaco
  2. Hung SI, Chung WH, Liou LB et al. HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:4134-9
  3. Lonjou C, Borot N, Sekula P, et al; RegiSCAR study group. A European study of HLA-B in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis related to five high-risk drugs. Pharmacogenet Genomics. 2008;18:99-107.
  4. Chung WH, Hung SI, Hong HS, et al. Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature. 2004 Apr 1;428(6982):486.
  5. Man CB, Kwan P, Baum L, et al. Association between HLA-B*1502 allele and antiepileptic drug-induced cutaneous reactions in Han Chinese. Epilepsia. 2007;48:1015-8.
  6. Alfirevic A, Mills T, Harrington P, et al. Serious carbamazepine-induced hypersensitivity reactions associated with the HSP70 gene cluster. Pharmacogenet Genomics. 2006 ;16:287-96.
  7. Ueta M, Sotozono C, Inatomi T, et al. Association of IL4R polymorphisms with Stevens-Johnson syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2007;120:1457-9.
  8. Ueta M, Sotozono C, Inatomi T,et al. Toll-like receptor 3 gene polymorphisms in Japanese patients with Stevens-Johnson syndrome. Br J Ophthalmol. 2007;91:962-5.


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