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Approfondimenti di Dermatologia - giugno 2007

Trapianto di cellule staminali geneticamente modificate...


Pubblicata il 27/6/2007

Trapianto di cellule staminali geneticamente modificate per curare malattie genetiche della pelle: luci e ombre.

Le cellule staminali sono cellule, presenti in nicchie specializzate di vari tessuti adulti, in grado di auto-rinnovarsi e differenziarsi in linee cellulari corrispondenti ai tessuti di origine. La loro funzione essenziale è quella di sostenere l’omeostasi cellulare e rigenerare i tessuti danneggiati (1).

Nell’epidermide umana le cellule staminali (circa il 10% delle cellule nello strato basale) sono aderenti alla lamina basale e sono in grado di rigenerarsi per divisione e dare origine ad una progenie differenziata. Le cellule staminali dell’epidermide interfollicolare e dei follicoli piliferi contribuiscono a mantenere l’equilibrio cellulare dell’epidermide sostituendo continuamente le cellule che man mano si differenziano e si spostano verso l’esterno della pelle.

I cheratinociti umani vengono da tempo coltivati in vitro sia per comprenderne meglio le caratteristiche biologiche che per test di tossicità in vitro. Strati di cheratinociti, coltivati a partire da piccole biopsie, sono da oltre 20 anni usati utilmente in autotrapianti in caso di gravi ustioni o ferite cutanee assicurando il mantenimento dell’epidermide rigenerata.

In base al comportamento dei cloni da essi derivati, i cheratinociti umani in coltura sono stati divisi in tre gruppi. Se non si formano cloni secondari o tutte le cellule dei cloni sono differenziate siamo in presenza di un paraclone. Se da 0% a 5% dei cloni differenziano completamente allora si parla di oloclone. I merocloni invece sono cloni dalle caratteristiche intermedie. Gli olocloni, considerati equivalenti alle cellule staminali epiteliali, svolgono un ruolo cruciale nella rigenerazione degli epiteli e nella terapia genica mediata da cheratinociti (2, 3).

Un esempio di applicazione della terapia genica ad una specifica malattia genetica della pelle è descritto in un articolo pubblicato dalla rivista Nature Medicine nel numero di Dicembre del 2006. Un paziente affetto da Epidermolisi Giunzionale Bollosa (JEB), una malattia genetica dell’epitelio caratterizzata da fragilità epiteliale e formazione di vesciche in seguito a traumi anche lievi e che spesso porta alla morte entro il primo anno di età, è stato sottoposto a 9 trapianti di cute in altrettante regioni delle gambe.

La Epidermolisi Giunzionale Bollosa è una rara malattia genetica dovuta a mutazioni nei geni che codificano le tre subunità della laminina 5, una proteina costituita da tre subunità (alpha3, beta3 e gamma2) che svolge un ruolo fondamentale nell’adesione tra derma ed epidermide. Nel caso descritto il paziente, un uomo di 36 anni affetto da una forma non letale di JEB, era un doppio eterozigote portatore di un allele nullo e di una singola mutazione puntiforme nel gene LAMB3, codificante per la proteina LAM5-beta3. Cellule staminali in grado di dare origine ad “olocloni” furono isolate solo da biopsie nelle palme delle mani. I cheratinociti primari furono trasdotti mediante un di espressione retrovirale che esprimeva il gene LAMB3 normale. Circa il 100% delle cellule in grado di dare cloni esprimevano la proteina corretta.

Mediante diatermochirurgia, l’epidermide alterata fu rimossa in zone selezionate delle gambe del paziente e sostituita con strati di epitelio geneticamente modificati e coltivati in vitro. La rigenerazione dell’epidermide era completa otto giorni dopo l’intervento e l’aspetto della pelle si manteneva normale ad oltre un anno dall’intervento. Data la relativa facilità dell’intervento chirurgico, condotto in anestesia locale, gli autoricontano di sostituire l’intera epidermide del paziente entro i prossimi 2-3 anni.

Le varie forme di epidermolisi bollosa interessano circa 500.000 persone nel mondo: questo primo intervento potrebbe aprire la strada ad una possibilità di trattamento per queste gravi patologie cutanee.

Queste le luci ma non mancano le zone di ombra:

  • problemi di sicurezza associati all’uso di vettori retrovirali nella terapia genica e dovuti alla possibilità di un loro inserimento casuale nel genoma cellulare con eventuale attivazione oncogenica;
  • problemi immunologici correlati all’introduzione nell’organismo di una proteina “corretta” al posto della forma “alterata” e che potrebbe non essere riconosciuta dal sistema immunitaria del paziente;
  • i pazienti potenzialmente idonei a questo tipo di trattamento sono pochissimi. In una coorte di 145 pazienti con Epidermolisi Giunzionale Bollosa solo 45 hanno mutazione del gene LAM5-beta3 e solo 4 di questi rispondono pienamente ai criteri diagnostici di questo studio clinico (4, 5)


A cura della Redazione scientifica.

  1. Blanpain C, Horsley V, and Fuchs E. Epithelial stem cells: turning over new leaves. Cell. 2007;128:445-58.
  2. Papini S, Cecchetti D, Campani D et al. Isolation and clonal analysis of human epidermal keratinocyte stem cells in long-term culture. Stem Cells. 2003;21:481-94.
  3. Ferrari S, Pellegrini G, Mavilio F et al. gene therapy approaches for epidermolysis bullosa. Clin Dermatol. 2005;23:430-6.
  4. Mavilio F, Pellegrini G, Ferrari S, et al. Correction of junctional epidermolysis bullosa by transplantation of genetically modified epidermal stem cells. Nat Med. 2006;12:1397-402.
  5. Featherstone C and Uitto J. Ex vivo gene therapy cures a blistering skin disease. Trends Mol Med. 2007;13:219-22


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