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Approfondimenti di Dermatologia - dicembre 2007

Brevi notizie dal mondo della ricerca dermatologica

Pubblicata il 20/12/2007

Diamo inizio ad una rubrica che periodicamente presenterà notizie scientifiche tratte da alcune importanti riviste dermatologiche. Brevi cenni per indicare le scoperte e gli studi che ci sembreranno più interessanti nel campo della dermatologia. Alcuni argomenti saranno ampliati per diventare vere e proprie pillole. Per questa prima volta segnaliamo sei articoli tratti dagli ultimi numeri della rivista British Journal of Dermatology e dall’ultimo numero della rivista Advances in Dermatology.

A cura della Redazione scientifica.


Catelicidina LL-37 interviene nella produzione di ROS e nel rilascio di a-difensine umane dai neutrofili

Un altro articolo sul ruolo della catelicidina LL-37 nell’infiammazione cutanea. Utilizzando neutrofili da sangue periferico gli autori dimostrano che LL-37 aumenta la produzione di interleuchina 8 (IL-8) mediante l’intervento delle proteina chinasi MAPK ed ERK. LL-37 induce anche fosforilazione di MAPK ed ERK. Viene osservata inoltre la produzione di ROS e la produzione e rilascio all’esterno di peptidi antimicrobici quali le a-difensine. LL-37 oltre ad agire come peptide antimicrobico interviene quindi nella immunità innata attivando le funzioni di difesa dei neutrofili.

A cura della Redazione scientifica.

  1. Y. Zheng, F. et al. (2007). Cathelicidin LL-37 induces the generation of reactive oxygen species and release of human a-defensins from neutrophils. British Journal of Dermatology 157, 1124–1131.

Riduzione di immunosoppressione in caso di cancro cutaneo associato a trapianti: limiti e rischi


E’ possibile considerare la riduzione della immunosoppressione una sorta di terapia adiuvante nei casi di insorgenza di cancro della pelle? 52 esperti di trapianti esprimono la loro opinione sui rischi associati ai farmaci immunosoppressori in pazienti sottoposti a trapianto, soprattutto in relazione ad una diminuzione del loro uso. Vengono comparati 13 scenari ipotetici di riduzione di immunosoppressione in pazienti sottoposti a trapianto di rene, fegato e cuore. Il sondaggio è stato promosso dalla International Transplant-Skin Cancer Collaborative (ITSCC), una associazione non profit nata dalla collaborazione di dermatologi, chirurghi dermatologi, esperti di trapianti, oncologi e ricercatori con l’obiettivo di analizzare ed alleviare i problemi dovuti all’insorgenza di cancro della pelle in soggetti trapiantati.

A cura della Redazione scientifica.

  1. C.C. Otley et al. for the Reduction of Immunosuppression Task Force of the International Transplant Skin Cancer Collaborative (2007). Reduction of immunosuppression for transplant-associated skin cancer: thresholds and risks. British Journal of Dermatology 157, 1183–1188

Un aggiornamento su patologia e patobiologia della cheratosi attinica solare

Un breve articolo che raccoglie gli ultimi aggiornamenti su riconoscimento clinico, comportamento biologico, caratteristiche istologiche e patogenesi molecolare della cheratosi attinica, una alterazione cutanea che può dare origine in numerosi casi a carcinoma squamocellulare invasivo (SCC), al punto da essere considerata una forma precoce di SCC in situ.

A cura della Redazione scientifica.

  1. J. Roewert-Huber, et al.(2007) Pathology and pathobiology of actinic (solar) keratosis- an update British Journal of Dermatology 157 (s2), 18–20.

Strumenti diagnostici non invasivi per cancro della pelle non melanoma

Negli ultimi anni numerosi strumenti diagnostici non invasivi sono stati sviluppati per lo screening, la diagnosi e la cura di tumori della pelle. Vengono descritte alcune metodiche diagnostiche che permettono di esaminare aree della pelle e controllare i trattamenti somministrati per via topica. La dermoscopia risulta ampiamente diffusa nella pratica clinica mentre metodiche quali ultrasuoni ad alta frequenza (HFUS), tomografia a coerenza ottica (OCT) e microscopia confocale richiedono centri specializzati o servizi presenti in istituti di ricerca. Si analizzano vantaggi e limiti delle singole metodiche con particolare attenzione all’uso della microscopia confocale a riflessione (RCM).


A cura della Redazione scientifica.

  1. M. Ulrich, et al. (2007). Non invasive diagnostic tools for nonmelanoma skin cancer. British Journal of Dermatology 157 (s2), 56–58.

L’impatto della malattia cutanea cronica sulla vita quotidiana (ISDL) come strumento per valutare la salute da un punto di vista dermatologico

In presenza di una malattia cronica diventa importante valutare l’influenza della malattia sul benessere del paziente. Esistono numerosi strumenti di valutazione della qualità della vita in pazienti con alterazioni croniche della pelle, quali psoriasi o dermatite atopica, che si caratterizzano per la loro specificità. Gli autori hanno provato a creare un inventario generale dello stato di salute che considera 5 categorie principali: funzionamento fisico, funzionamento psicologico, elementi di stress, cognizione della malattia e supporto sociale. Per ogni categoria esistono le relative sottocategorie. Ogni categoria ha una sua scala di valutazione. Il questionario è stato valutato in pazienti con differenti malattie croniche della pelle.


A cura della Redazione scientifica.

  1. A.W.M. Evers et al. (2008). The Impact of Chronic Skin Disease on Daily Life (ISDL): a generic and dermatology-specific health instrument. British Journal of Dermatology 158, 101–108.

Malattie emergenti nella dermatologia tropicale

Il crescente numero di viaggi in zone tropicali del mondo se ha contribuito a ridurre le distanze tra i luoghi e i popoli del mondo ha determinato un aumento di malattie infettive con manifestazione cutanee. Risulta necessario quindi per i dermatologi un costante aggiornamento su queste malattie cutanee emergenti. Vengono descritte in dettaglio alcune infezioni con sintomi cutanei:

  • la Balamutiasi, infezione granulomatosa del sistema nervoso causata dall’ameba Balamuthia mandrillaris che si presenta all’inizio con una lesione cutanea del viso;
  • la Gnatostomiasi, infezione dell’uomo causata da Gnasthosoma spinigerum un nematode parassita di cani e gatti che può migrare in vari organi dell’organismo e che sulla cute si manifesta con placche eritematose ed edematose, urticanti e pruriginose;
  • la Penicilliosi, infezione fungina causata dal fungo Penicillium marnefflei che colpisce soggetti immunodepressi (AIDS) con comparsa sulla cute di papule o foruncoli nel 75% dei casi;
  • la Pitiosi, malattia, solo da poco presa in considerazione dalla medicina, dovuta al fungo Pythium insidiosum che si presenta con lesioni sottocutanee che possono aggravarsi con necrosi e ulcerazioni gravi;
  • Hydroa maligna, una eruzione cutanea maligna che colpisce i giovani provocando edema pronunciato, ulcere, croste, vescicole, al livello del viso e delle estremità, considerata una variante rara del linfoma a cellule Nk/T.


A cura della Redazione scientifica.

  1. Whitney A. Et al. High Emerging Diseases in Tropical Dermatology. Advances in Dermatology 23, 335-350.

Stress ossidativo e melanoma metastatico: terapie in sviluppo per combattere un pericoloso killer


Pubblicata il 12/12/2007

Lo stato attuale delle conoscenze sul coinvolgimento delle ROS (specie reattive dell’ossigeno) nella patogenesi del melanoma è stato recentemente rivisitato prestando particolare attenzione alle implicazioni terapeutiche.

Per stress ossidativo si intende l’anomala produzione di metaboliti dell’ossigeno, comprendenti ad esempio lo ione superossido (O2-), il radicale ossidrile (HO-), il perossido di idrogeno (H2O2) ed altre piccole molecole definite nell’insieme ROS o Specie Reattive dell’Ossigeno. Comprendono sia specie radicali liberi, cioè molecole contenenti elettroni spaiati e quindi altamente reattive, che specie non radicali, che però possono facilmente comportarsi come specie con elettroni liberi.

Le ROS derivano soprattutto dal processo di fosforilazione ossidativa a livello dei mitocondri, ma possono essere generate nella membrana del reticolo endoplasmico, nei perossisomi, nelle cellule infiammatorie o vascolari endoteliali, oppure derivare dalla esposizione ai raggi UV o dalla attivazione di recettori di superficie.
Piccole quantità di queste molecole sono importanti nelle vie di segnalazione cellulari, ma se prodotte in eccesso determinano danni cellulari gravi. In condizioni normali le cellule rimuovono gli eccessi di ROS utilizzando una rete di “spazzini antiossidanti” ma quando il bilancio cellulare delle ROS è alterato la cellula raggiunge una condizione di stress ossidativo e subisce danni che a loro volta possono essere alla base di gravi patologie.

Anche nella pelle, che rappresenta il principale organo di difesa dell’organismo contro agenti nocivi fisici e chimici, numerosi disordini, reazioni allergiche e neoplasie possono derivare da questo incontrollato rilascio di ROS (1).

Il melanoma cutaneo è un tumore ad elevata malignità, deriva dalla proliferazione incontrollata dei melanociti, cellule responsabili della colorazione della pelle, poste nello strato basale dell’epidermide che producono melanina in un organello detto melanosoma. Il melanosoma viene poi trasferito ai cheratinociti vicini dove va a rivestire il nucleo per proteggere il DNA dal danno da UV.

Il melanoma è una lesione pigmentata che usualmente si accresce prima in senso radiale poi in senso verticale invadendo la zona del derma reticolare e papillare. La rapida crescita in profondità è associata ad un aumentato rischio di metastasi e scarse possibilità di sopravvivenza.

Una review pubblicata dalla rivista Melanoma Research analizza il coinvolgimento delle ROS nello sviluppo del melanoma e nella sua resistenza alle terapie correnti (2).

La produzione di ROS sarebbe favorita da fattori quali:

  • condizioni di leggera ipossia ed esposizione ai raggi UV;
  • l’aumentato metabolismo cellulare tipico delle cellule in proliferazione;
  • presenza di cellule infiammatorie (mastociti e macrofagi) nell’ambiente del melanoma cutaneo all’inizio e durante lo sviluppo del cancro;


Rispetto altri tumori della pelle, il melanoma si caratterizza per una forte resistenza allo stress ossidativo e questo potrebbe spiegare l’inefficacia delle strategie terapeutiche che indirizzano le cellule tumorali verso l’apoptosi indotta da stress ossidativo.

Quale può essere allora la strategia migliore sia nel campo della prevenzione che in quello terapeutico?

Una azione preventiva è possibile nei confronti dei melanomi dovuti ad esposizione eccessiva al sole: ma esistono 4 tipi di melanoma e per tre di essi il sole non è il principale fattore di rischio.

E’ stato suggerito che diete ricche di antiossidanti (Vitamina C, D ed E, carotenoidi) possano avere effetti chemiopreventivi. Tuttavia l’aggiunta di antiossidanti alla dieta ha prodotto in alcuni casi effetti contrari all’atteso: troppi antiossidanti potrebbero addirittura essere dannosi.

E’ possibile allora ipotizzare una strategia terapeutica che favorisca, invece di combattere, la produzione di ROS nei melanomi già sviluppati? Inibitori degli antiossidanti, quali Butionina sulfossime (BSO), disulfiram (DSF) e 2-metossiestradiolo (2-Me2), studiati in modelli preclinici si sono dimostrati in grado di alterare lo stato ossidativo delle cellule inducendo apoptosi in melanoma.

Se un aumento della concentrazione di ROS intracellulari può avere un effetto antitumorale è stato invece osservato che la diffusione di H2O2 nell’ambiente extracellulare favorisce lo sviluppo del tumore e può essere un potenziale bersaglio per l’intervento terapeutico. Una sostanza quale la PEG-catalasi, in grado di neutralizzare H2O2, ha dimostrato attività antitumorale in animali da esperimento. Viene ipotizzato un uso di tale sostanza come adiuvante durante la rimozione chirurgica di melanoma umano per impedire la diffusione di cellule tumorali metastatiche.

A proposito di farmaci capaci di produrre ROS in melanoma segnaliamo infine un farmaco oggetto di uno studio clinico di fase IIb i cui risultati sono stati presentati al 14° European Cancer Conferenze (ECCO 14, Barcellona, Spagna) (2).
Lo studio descrive l’uso combinato di Paclitaxel e di STA-4783 (N’-methyl-N’-thiobenzoylhydrazide), un farmaco con una nuova struttura che uccide le cellule dei melanomi elevando i livelli di stress ossidativo ed innescando apoptosi cellulare.

Di 81 pazienti con melanoma metastatico (IV stadio, non trattati o sottoposti a chemioterapia solo una volta, senza metastasi cerebrali) partecipanti allo studio, 28 ricevevano solo paclitaxel mentre 53 paclitaxel più STA-4783. La mediana di sopravvivenza libera da progressione era di 1.8 mesi nel gruppo trattato solo con paclitaxel e di 3.7 mesi nel gruppo trattato con la combinazione dei due farmaci. La mediana della sopravvivenza totale era di 7.8 mesi nel gruppo di controllo e di 12 mesi nel gruppo trattato con i due farmaci.

Uno studio clinico randomizzato di fase III sta attualmente reclutando partecipanti in tutto il mondo. Dovrebbero essere circa 600 i pazienti che prenderanno parte a questo studio.

A cura della Redazione scientifica.

  1. Bickers DR and Athar M. Oxidative stress in the pathogenesis of skin disease. J Invest Dermatol. 2006; 126: 2565-75.
  2. Wittgen HG and van Kempen LC. Reactive oxygen species in melanoma and its therapeutic implications. melanoma Res. 2007;17:400-9.
  3. Williams A, Gonzales R, Lawson D et al. Oxidative stress induction: an old idea whose time has come. MOA and clinical correlates of the oxidative stress inducer STA4783. European Journal Of Cancer Supplements, Vol 5 No4, Page 395. abstract 0#7002
  4. http://www.clinicaltrial.gov/ct/show/NCT00522834?order=1

Infliximab: analisi di un archivio di AERS (Eventi Avversi Riportati Spontaneamente) della FDA


Pubblicata il 3/12/2007

La rivista Clinical Gastroenterology and Hepatology analizza le segnalazioni di eventi avversi contenute nell’archivo AERS dal 1968 al 2005 in cui Infliximab compare come farmaco sospetto o concomitante.

Infliximab è il primo cosiddetto farmaco biologico approvato dalla FDA per il trattamento di malattie immunologiche ed infiammatorie (artrite reumatoide, spondilite anchilosante, morbo di Crohn, colite ulcerosa artrite psoriasica e, recentemente, grave psoriasi a placche). La sua efficacia terapeutica è stata valutata positivamente in numerosi studi ma quali i potenziali rischi associati al suo uso? Gli eventi avversi più comuni includono reazioni all’infusione, dolore addominale, nausea, mal di testa, diarrea ed infezioni. Più scarse sono invece le informazioni riguardanti eventi avversi più gravi nel lungo periodo.

Una raccolta sistematica dei dati relativi ad efficacia e sicurezza dei farmaci biologici, periodicamente aggiornata, è disponibile online sul sito della Oregon Health and Science University. Dati provenienti da studi clinici randomizzati, studi osservazionali e segnalazioni spontanee di eventi avversi successivi alla commercializzazione del farmaco sono sottoposti ad una continua revisione. Le analisi condotte evidenziano un aumentato rischio di gravi infezioni, insufficienza cardiaca, malattie demielinizzanti, malattie da autoimmunità, ostruzione intestinale e linfoma (1).

Una revisione sistematica dei potenziali danni derivanti dall’uso di adalimumab ed infliximab, condotta facendo un pooling dei dati ottenuti in studi clinici randomizzati contro placebo, riporta un aumento del rischio potenziale di gravi infezioni e tumori (2).

L’Adverse Event Reporting System (AERS), negli Stati Uniti, è un sistema di raccolta sistematica di segnalazioni di reazioni avverse attivo presso la Food and Drug Administration (FDA) americana. L’archivio AERS raccoglie segnalazioni spontanee da fonti americane, segnalazioni di eventi avversi gravi da fonti non americane e segnalazioni da studi clinici post-marketing da tutte le fonti. Le segnalazioni provengono sia dalle industrie farmaceutiche che da medici e pazienti mediante il programma MedWatch della FDA.Recentemente, un articolo pubblicato dalla rivista Clinical Gastroenterology and Hepatology presenta i risultati di una analisi dei dati inseriti nell’archivio AERS nel periodo tra il 1968 e la fine del 2005 (3).

Gli eventi avversi sono stati suddivisi in differenti categorie come morte, insufficienza cardiaca, epatite, infezioni, reazioni all’infusione, linfomi, mielosoppressione, neuropatie, ed ostruzione intestinale, utilizzando il sistema di classificazione MedDRA (the Medical Dictionary for Regulatory Activities).

Infliximab compare in 18619 segnalazioni nell’archivio AERS come farmaco sospetto o concomitante ma le segnalazioni che indicano Infliximab solo come sospetto sono 18220: 2457 casi (13.5%) riportano l’uso di molteplici farmaci e 15763 (86.5%) danno infliximab come unico farmaco sospetto. Il 20% delle segnalazioni riguardano pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD, Inflammatory Bowel Disease), circa il 55% sono di pazienti non-IBD ed per il 25% non esiste alcuna indicazione.

L’analisi di associazione tra infliximab ed eventi avversi mette in evidenza un forte segnale per le categorie linfoma, neuropatie, infezioni e ostruzione intestinale. Il segnale riferito a linfoma è consistente e presente tanto nel gruppo di pazienti con IBD che in quello non-IBD. Invece i segnali riferiti ad ostruzione intestinale e reazioni all’infusione sono specifici per pazienti IBD. Non sono rilevati segnali per le categorie: morte, insufficienza cardiaca e mielosoppressione. Quanto alle infezioni un forte segnale è stato messo in evidenza per le infezioni granulomatose (per esempio, tubercolosi) sia in pazienti IBD che non-IBD.

I dati riportati dall’AERS riguardano segnalazioni spontanee e non permettono di stabilire con certezza una relazione di causa-effetto tra eventi avversi ed uso del farmaco ma l’analisi condotta dagli autori conferma i risultati di precedenti studi sui potenziali rischi associati all’uso di Infliximab.

Gli autori concordano con la necessità di valutare tali eventi avversi, comunque abbastanza rari, alla luce dei significativi benefici di questo farmaco per i pazienti che ne fanno uso per differenti patologie croniche ed invalidanti. Nello stesso tempo auspicano una informazione più ampia sui potenziali rischi associati all’uso di infliximab così che i pazienti possano valutare adeguatamente rischi e benefici della terapia proposta.

A cura della Redazione scientifica.

  1. Gartehmer G, Hansen RA; Jonas B et al. (2007). Drug class review on targed immune modulators
  2. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA. 2006; 295:2275-85
  3. Hansem RA, Gartlehner G, Powell GE, et al. Serious adverse events with infliximab: analysis of spontaneously reported adverse events. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 ;5:729-735.e1



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